Medizin

Gentherapie kuriert Barth-Syndrom bei Mäusen

Freitag, 13. März 2020

/Gernot Krautberger, stock.adobe.com

Boston – US-Forscher haben eine Gentherapie für das Barth-Syndrom entwickelt, einem angeborenen Defekt des Phospholipid-Stoffwechsels. Bei Mäusen konnte die Entwicklung einer Kardiomyopathie verhindert werden, die die Lebenserwartung der Patienten mit Barth-Syndrom häufig einschränkt. Ob die in Circulation Research (2020; doi: 10.1161/CIRCRESAHA.119.315956) vorgestellte Therapie auf den Menschen übertragbar wäre, ist unklar.

Die Ursache des Barth-Syndroms, mit dem schätzungsweise eines von 100.000 bis 300.000 Kindern geboren wird, sind Mutationen im Tafazzin-Gen. Es befindet sich auf dem X-Chromosom, weshalb (fast) nur Knaben erkranken. Der Gendefekt führt zu einer Störung in der Produktion von Cardiolipin. Cardiolipin ist ein wichtiger Bestandteil in den Mitochondrien.

Der Gendefekt führt zu Funktionsstörungen in den „Kraftwerken“ der Zellen. Die Auswirkungen machen sich vor allem im Herzmuskel bemerkbar. Menschen mit Barth-Syndrom erkranken bereits in der Kindheit an einer dilatativen Kardiomyopathie. Hinzu kommt eine Schwächung der Skelettmuskulatur, sowie Störungen der Immunantwort und im Gesamtwachstum.

Ein Forscherteam um William Pu vom Boston Children's Hospital konnte vor einigen Jahren in einem „Organ-on-a-Chip“-Modell zeigen, dass der Gendefekt tatsächlich für die Funktionsstörung der Herzmuskelzellen verantwortlich ist. Inzwischen haben die Forscher den Gendefekt bei Mäusen nachgestellt. „Knock out“-Mäuse, denen das Tafazzin-Gen fehlt, sterben häufig schon vor der Geburt, was die Forscher auf die Schwächung der Skelettmuskulatur zurückführen.

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• Abstract der Studie in Circulation Research 2020
• Pressemitteilung des Boston Children's Hospital
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Wurde das Gen nur im Herzmuskel ausgeschaltet, wurden alle Tiere lebend geboren. Sie entwickelten jedoch schon bald die für das Barth-Syndrom kennzeichnende dilatative Kardiomyopathie.

Eine Gentherapie, bei der das fehlende Gen den Tieren mit einem Adeno-assoziierten Virus (AAV) zugeführt wurde, verhinderte den Tod der Mäuse. Bei neugeborenen Mäusen war die Gentherapie auch nach subkutaner Injektion der AAV effektiv. Bei älteren Tiere war eine intravenöse Gabe notwendig.

Die Gentherapie verhinderte, dass die Mäuse bereits im Kindesalter starben. Bei älteren Tieren mit dilatativer Kardiomyopathie kam es sogar zu einer Verbesserung der Herzfunktion. Die Behandlung war allerdings nur erfolgreich, wenn die AAV etwa 70 % der Herzmuskelzellen infizierten und dort eine intakte Version des Tafazzin-Gens ablegten.

Im nächsten Schritt muss untersucht werden, ob die Behandlung auch bei größeren Tieren erfolgreich ist. Die Dosis der Gentherapie müsste dafür deutlich erhöht werden. Damit steigt laut Pu das Risiko von Nebenwirkungen. Es könnte auch zu einer Immunreaktion kommen, bei der die Abwehrzellen des Körpers die AAV vernichten, bevor diese die Herzzellen erreichen. Klinische Studien sind vorerst nicht geplant. © rme/aerzteblatt.de