New Brunswick/New Jersey – Die verminderten kognitiven Fähigkeiten, die Bestandteil des Downsyndroms sind, könnten möglicherweise durch eine pränatale Blockade des Gens OLIG2 auf dem Chromosom 21 verhindert werden. Darauf deuten neue Forschungsergebnisse in Cell Stem Cell (2019; doi: 10.1016/j.stem.2019.04.014) hin.

Menschen mit Downsyndrom verfügen über alle Gene, die für eine normale neurolo­gische Entwicklung benötigt werden. Die zusätzliche Expression von Genen des überzähligen Chromosoms 21 führt jedoch zu kognitiven Beeinträchtigungen, die Hirnforscher auf ein Ungleichgewicht zwischen exzitatorischen und inhibitorischen Neuronen zurückführen.

Die Entwicklung von Organoiden, kleinen „Zellhaufen“, die aus Stammzellen generiert werden und die frühe Hirnentwicklung nachstellen, ermöglicht es den Forschern, den Einfluss der einzelnen Gene des Chromosoms 21 näher zu untersuchen. Ein Team um Peng Jiang von der Rutgers University in New Brunswick/New Jersey hat dazu die Hautzellen von Menschen mit Downsyndrom im Labor in induzierte pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen) umprogrammiert. Die iPS-Zellen wurden dann in Nervenzellen differenziert, um daraus Organoide zu bilden.

Die Untersuchungen ergaben, dass es in den Hirnzellen zu einer vermehrten Aktivierung des Gens OLIG2 kommt, das sich auf dem Chromosom 21 befindet. Die Folge war eine vermehrte Bildung von inhibitorischen GABA-ergen Interneuronen.

Dass diese Überproduktion von OLIG2 zu verminderten kognitiven Leistungen führt, zeigten anschließend die Ergebnisse an Mäusen, denen die aus den iPS-Zellen generierten Nervenzellen einen Tag nach der Geburt ins Gehirn implantiert wurden. Es kam bei den Tieren zu einer Überproduktion der inhibitorischen Interneurone, was bei den Tieren verminderte kognitive Leistungen zur Folge hatte.

In einem weiteren Versuch legten die Forscher das OLIG2-Gen still. Dies geschah durch Injektion von kurzen RNA-Molekülen, sogenannten small hairpin RNA (shRNA), die die Boten-RNA des OLIG2-Gens zerlegen, was die Bildung des Genproduktes verhindert.

Die Behandlung verhinderte die Überproduktion von Interneuronen, was bei den Mäusen eine normale Hirnentwicklung zur Folge hatte. Ob die Therapie auch beim Menschen angewendet werden könnte, ist derzeit nicht klar. Im Prinzip könnte nach der Diagnose eines Downsyndroms eine Gentherapie durchgeführt werden. Allerdings sind shRNA beim Menschen bisher nicht eingesetzt worden. Vorerst dürfte die Methode nur angewendet werden, um die Pathogenese von Entwicklungsstörungen näher zu untersuchen. © rme/aerzteblatt.de